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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hypotension symptomatique Chez les patients ayant une hypertension non compliquée, il est rare d'observer une hypotension symptomatique. Une hypotension est plus probable lorsque Zestril est administré chez les patients hypertendus présentant une déplétion volumique (p.ex. traitement diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements) ou en cas d'hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et rubrique 4.8). En cas d'insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d'insuffisance rénale, des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plus fréquents chez les patients présentant des degrés plus sévères d'insuffisance cardiaque, définis par l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, la présence d'hyponatrémie ou de dégradation de la fonction rénale. En cas de risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiation du traitement et l'adaptation posologique doivent faire l'objet d'un suivi étroit. Ces précautions s'appliquent également aux patients présentant une pathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. En cas d'apparition d'une hypotension, le patient doit être mis en position allongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion intraveineuse de sérum salin. La survenue d'une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; il peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle augmentée après l'expansion volumique. Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pression artérielle normale ou basse, Zestril peut provoquer une baisse supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement par Zestril peuvent être nécessaires. Hypotension à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde Zestril ne doit pas être initié à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde chez les patients risquant de présenter une détérioration hémodynamique grave supplémentaire après un traitement par vasodilatateur. Il s'agit de patients avec une pression artérielle systolique inférieure ou égale à 100 mm Hg ou ceux en choc cardiogénique. Au cours des 3 premiers jours suivant l'infarctus, la posologie doit être diminuée si la pression artérielle systolique est inférieure ou égale à 120 mm Hg. La posologie d'entretien doit être réduite à 5 mg ou temporairement à 2,5 mg si la pression artérielle systolique est inférieure ou égale à 100 mm Hg. Si l'hypotension persiste (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg pendant plus d'une heure), le traitement par Zestril doit être arrêté. Sténose valvulaire aortique ou mitrale/cardiomyopathie hypertrophique Comme avec les autres inhibiteurs de l'ECA, Zestril doit être administré avec précaution en cas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction du flux ventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique. Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), la posologie initiale de Zestril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableau 1 dans la rubrique 4.2), et puis ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement. Chez ces patients, le suivi médical normal comprend une surveillance périodique du potassium et de la créatinine. En cas d'insuffisance cardiaque, une chute tensionnelle accompagnant l'initiation du traitement par inhibiteurs de l'ECA peut augmenter l'altération de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ont été rapportés dans cette situation. Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique traités par inhibiteurs de l'ECA, des élévations de l'urémie et de la créatinine sérique, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. C'est particulièrement probable chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale. En cas d'hypertension réno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale attentive, à posologie faible, avec une augmentation prudente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par Zestril. Chez certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente, des cas d'augmentation de l'urémie et de la créatininémie, habituellement mineures et transitoires, ont été observés, en particulier lorsque Zestril était associé à un diurétique. Ce risque augmente en cas d'insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de Zestril peuvent être nécessaires. A la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, le traitement par Zestril ne doit pas être initié en cas de dysfonctionnement rénal – défini par une créatininémie supérieure à 177 micromol/l et/ou par une protéinurie supérieure à 500 mg/24h. En cas de dysfonctionnement rénal apparaissant au cours du traitement par Zestril (créatininémie supérieure à 265 micromol/l ou doublement par rapport à la valeur basale avant traitement), l'arrêt du traitement par Zestril devra être envisagé par le médecin. Hypersensibilité/Angio-œdème Un angioedème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans des cas rares chez des patients traités par inhibiteurs de l'ECA, y compris Zestril. Cet effet peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans ces cas, Zestril doit être immédiatement arrêté et le patient doit être traité et surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Une période prolongée d'observation peut être nécessaire, même en cas de gonflement isolé de la langue sans détresse respiratoire, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant. De très rares cas de décès liés à un angioedème associé à un œdème du larynx ou de la langue ont été observés. L'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires, particulièrement en cas d'antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Dans ce cas, un traitement d'urgence doit être appliqué immédiatement. Celui-ci peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le maintien du dégagement des voies respiratoires. Le patient doit être sous surveillance médicale attentive jusqu'à disparition complète et permanente des symptômes. Un taux plus élevé de survenue d'angioedème a été observé chez les patients de race noire traités par inhibiteurs de l'ECA par rapport aux autres patients. Les patients ayant un antécédent angioedème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque accru angioedème sous inhibiteur de l'ECA (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de Zestril. Le traitement par Zestril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d'angio-oèdeme (p.ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC. Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (p. ex. AN69) et traités en même temps par un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'antihypertenseurs devra être envisagée. Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA au cours de l'aphérèse des LDL utilisant du dextran sulfate. Elles ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par inhibiteurs de l'ECA avant chaque aphérèse. Désensibilisation Les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA au cours d'une désensibilisation (p. ex. venin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement les inhibiteurs de l'ECA mais elles sont réapparues lors de la ré�administration accidentelle du traitement. Insuffisance hépatique Dans de très rares cas, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. En cas d'apparition d'ictère ou d'élévation marquée des enzymes hépatiques chez les patients traités par Zestril, Zestril doit être interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en oeuvre. Neutropénie/Agranulocytose Une neutropénie/agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées au cours du traitement par inhibiteurs de l'ECA. Il est rare d'observer une neutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur de complications. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles à l'arrêt du traitement par inhibiteur de l'ECA. Zestril doit être administré avec une prudence extrême en cas de collagénose, de traitement par immunosuppresseur, traitement par allopurinol ou par procainamide, ou lorsque plusieurs de ces facteurs sont associés, surtout en cas d'altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive. Si Zestril est administré chez de tels patients, une surveillance périodique des globules blancs est recommandée et il convient de demander aux patients de signaler tout signe d'infection. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique. Origine ethnique Un taux plus élevé d'apparition d'angioedème a été observé chez les patients de race noire traités par inhibiteurs de l'ECA que chez les autres patients. Comme avec les autres inhibiteurs de l'ECA, l'effet antihypertenseur de Zestril peut être moins marqué chez les patients de population noire que chez les autres populations de patients ;

• Hypertension
• Insuffisance cardiaque symptomatique
• Infarctus du myocarde en phase aiguë chez les patients hémodynamiquement stables dans les 24 heures qui suivent un infarctus du myocarde aigu, en traitement de courte durée (6 semaines)
• Maladie rénale chez les patients hypertendus souffrant d'un diabète sucré de type 2 et de néphropathie débutante

Ce que contient Zestril  La substance active est le lisinopril (sous forme de lisinopril dihydraté).  Les autres composants sont mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé et stéarate de magnésium. Les comprimés roses et brun-rouge contiennent en plus de l'oxyde de fer rouge (E 172).

Zestril est fourni en 3 dosages contenant 5 mg, 10 mg ou 20 mg de lisinopril (sous forme de lisinopril dihydraté).

Autres médicaments et Zestril Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Zestril peut affecter la manière dont certains médicaments fonctionnent et certains médicaments peuvent avoir un effet sur Zestril. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier votre dose et/ou prendre d'autres précautions.

Plus particulièrement, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un des médicaments suivants :  d'autres médicaments pour aider à diminuer la pression artérielle ;  un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou de l'aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques " Ne prenez jamais Zestril " et " Avertissements et précautions ") ;  des médicaments favorisant l'élimination de l'eau (diurétiques) ;  des bêtabloquants, tels que l'aténolol et le propranolol ;  des nitrates (pour des problèmes au niveau du cœur) ;  des médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) utilisés pour traiter la douleur et l'arthrite ;  de l'aspirine (acide acétylsalicylique), à une posologie de plus de 3 grammes chaque jour ;  des médicaments contre la dépression et les troubles mentaux, y compris le lithium ;  des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium et d'autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries ; la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d'un organe transplanté ; et l'héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d'éviter la formation de caillots) ;  de l'insuline ou des médicaments que vous prenez par voie orale pour le diabète ;  des médicaments utilisés pour traiter l'asthme ;  des médicaments pour traiter la congestion nasale ou des sinus ou d'autres remèdes contre le froid (y compris ceux sans prescription) ;  des médicaments qui dépriment la réponse immunitaire de l'organisme (immunosuppresseurs) ;  de l'allopurinol (contre la goutte) ;  de la procaïnamide (en cas de problèmes au niveau des battements du cœur) ;  des médicaments qui contiennent de l'or, tels que l'aurothiomalate de sodium, qui peuvent

1. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre Zestril et consultez immédiatement votre médecin si l'une des réactions suivantes se présente :

 réactions allergiques sévères (rare, affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000). Les signes peuvent inclure l'apparition soudaine de : - gonflement de votre visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge. Ceci peut vous donner des difficultés à avaler ; - gonflement sévère ou soudain de vos mains, pieds et chevilles ; - difficultés à respirer ; - démangeaison sévère de la peau (avec excroissances).

 troubles sévères au niveau de la peau, tels qu'une éruption soudaine, inattendue ou une peau brûlante, rouge ou écaillée (très rare, affecte moins d'un utilisateur sur 10 000).

 une infection avec des symptômes tels que la fièvre et une détérioration sérieuse de votre état général ou de la fièvre avec des symptômes d'infection locale tels que douleurs au niveau de la gorge/du pharynx/de la bouche ou des problèmes urinaires (très rare, affecte moins d'un utilisateur sur 10 000).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)  Maux de tête.  Vertiges ou étourdissements, particulièrement si vous vous levez rapidement.  Diarrhée.  Toux sèche qui ne s'en va pas.  Vomissements.  Problèmes rénaux (décelés par un test sanguin).

Peu fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)  Changements d'humeur.  Changement de la couleur des doigts ou des orteils (bleu pâle suivi de rouge) ou engourdissement ou fourmillement dans les doigts ou les orteils.  Changements au niveau du goût.  Somnolence.  Vertiges.  Difficultés pour s'endormir.  Attaque cérébrale.  Battements de cœur rapides.  Nez qui coule.  Nausées.  Douleur au niveau de l'estomac ou indigestion.  Eruption cutanée ou démangeaison.  Incapacité d'avoir une érection (impuissance).  Sensation de fatigue ou de faiblesse (perte de force).  Une chute très importante de la pression artérielle peut se produire chez des patients avec les conditions suivantes : maladie cardiaque coronaire, rétrécissement de l'aorte (une artère cardiaque), de l'artère rénale ou des valvules cardiaques, une augmentation de l'épaisseur du muscle cardiaque. Si cela s'effectue, vous pouvez vous sentir pris de vertiges ou d'étourdissements, particulièrement si vous vous levez rapidement.

 Changements dans les tests sanguins qui montrent comment votre foie et vos reins fonctionnent.

 Attaque cardiaque.  Hallucinations visuelles et/ou auditives.

Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)  Confusion.  Urticaire.  Bouche sèche.  Perte de cheveux.  Psoriasis (un problème de peau).  Changement dans la perception des odeurs.  Développement des seins chez les hommes.  Changement au niveau de certaines cellules sanguines ou d'autres parties de votre sang.

Votre médecin peut prendre des échantillons de sang de temps en temps pour contrôler si Zestril a eu un effet sur votre sang. Les signes peuvent inclure fatigue, pâleur, gorge douloureuse, température élevée (fièvre), douleurs dans les muscles et articulations, gonflement des articulations ou des ganglions lymphatiques ou sensibilité à la lumière du soleil.

 Faible taux de sodium dans le sang (les symptômes peuvent être la fatigue, le mal de tête, la nausée et les vomissements).

PIL FR ZESTRIL

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 Insuffisance rénale soudaine.

Très rare (affecte moins d'un utilisateur sur 10 000)  Sinusite (une sensation de douleur et de pression derrière les joues et les yeux).  Respiration sifflante.  Faible taux de sucre dans votre sang (hypoglycémie). Les signes peuvent inclure une sensation de faim ou de faiblesse, de la transpiration et des battements de cœur rapides.  Inflammation des poumons. Les signes peuvent inclure toux, sensation d'être à court de breath et température élevée (fièvre).  Coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse).  Inflammation du foie. Cela peut provoquer une perte d'appétit, une coloration jaune de la peau et des yeux et une urine foncée.  Inflammation du pancréas. Cela peut provoquer des douleurs modérées à sévères au niveau de l'estomac.  Troubles sévères de la peau. Les symptômes incluent rougeur, cloques et desquamation.  Transpiration.  Eliminer moins d'eau (urine) que la normale ou aucune élimination d'eau.  Insuffisance hépatique.  Grosseurs.  Intestin enflammé.

Indéterminé (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)  Symptômes de dépression.  Perte de connaissance.

Les effets indésirables chez les enfants semblent être comparables à ceux observés chez les adultes.

 Hypersensibilité à Zestril, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)  Antécédent d'angioedème associé à la prise antérieure d'un inhibiteur de l'ECA  Utilisation concomitante de Zestril avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par Zestril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).  Angioedème héréditaire ou idiopathique  2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)  L'association de Zestril avec des médicaments contenant de l'aliskiren est contre�indiquée chez les patients présentant un diabète de type II ou une insuffisance rénale (GFR [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Grossesse L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles relatives au risque de teratogénicité après exposition aux inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de tirer des conclusions ; cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. A moins que le traitement continu par les inhibiteurs de l'ECA ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse vers un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Si une grossesse est constatée, le traitement par les inhibiteurs de l'ECA doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité chez l'humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par inhibiteurs de l'ECA doivent être étroitement surveillés par rapport à l'hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4). Allaitement Comme aucune information n'est disponible quant à l'utilisation de Zestril pendant l'allaitement, Zestril n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis pendant l'allaitement sont préférables, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.

Hypertension - Dose initiale: 2,5 - 10 mg/jour - Dose d'entretien: généralement 20 mg/jour pour les adultes - Max. 80 mg/jour - Enfants 20 - 50 kg - Dose initiale: 2,5 mg /jour - Max. 20 mg /jour - Enfants >= 50 kg - Dose initiale: 5 mg /jour - Max. 40 mg /jour Insuffisance cardiaque - Dose initiale: 2,5 mg par jour, sous surveillance médicale - Ensuite, augmentation par paliers de max. 10 mg, à intervalles d'au moins 2 semaines - Dose max.: 35 mg/jour Infarctus du myocarde aigu - Tension systolique > 100 mm Hg: 5mg, suivi par 5 mg après 24 h, 10 mg après 48 h et ensuite 10 mg une fois par jour - Tension systolique < 120 mm Hg: débuter avec 2,5 mg - Tension systolique > 100 mm Hg: 10 mg par jour - Tension systolique <= 100 mm Hg: 2,5 - 5 mg par jour - Hypotension prolongée: arrêter Complications rénales du diabète - Dose habituelle: 10 mg/jour - Dose max.: 20 mg/jour Mode d'administration: - En 1 prise/jour, à la même heure chaque jour - Avec ou sans nourriture