Azathioprine Sandoz 50mg Comp 100 X 50mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'immunisation par un vaccin vivant peut provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas recevoir de vaccins constitués d'un organisme vivant avant qu'au moins 3 mois ne se soient écoulés depuis le terme de leur traitement par l'azathioprine (voir rubrique 4.5). L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité et augmenter la toxicité de l'azathioprine (voir rubrique 4.5). Surveillance L'utilisation d'azathioprine comporte des risques potentiels. Elle ne doit être prescrite que s'il est possible de surveiller correctement le patient pendant toute la durée de la thérapie, en vue de détecter les éventuels effets toxiques. Accorder une attention particulière à la surveillance de la réponse hématologique et veiller à diminuer la posologie d'entretien au minimum requis pour l'obtention d'une réponse clinique. Pendant les huit premières semaines de la thérapie, il est recommandé de déterminer la formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, une fois par semaine ou plus fréquemment en cas d'utilisation d'une posologie élevée ou en cas d'altération sévère de la fonction rénale et/ou hépatique. Ensuite, la fréquence des contrôles de la formule sanguine peut être réduite au cours de la thérapie, mais il est recommandé de déterminer la formule sanguine complète une fois par mois, ou au moins tous les 3 mois. Interrompre immédiatement le traitement dès les premiers signes de réduction anormale des numérations sanguines, car le nombre de leucocytes et de plaquettes sanguines peut continuer à diminuer après l'arrêt du traitement. Les patients traités par azathioprine doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement tout signe d'infection, toute ecchymose inattendue ou saignement ou autre manifestation de myélosuppression. La dépression médullaire est réversible si l'on interrompt le traitement par azathioprine suffisamment tôt. L'azathioprine est hépatotoxique et des tests de fonction hépatique doivent donc être régulièrement réalisés pendant le traitement. Il est conseillé de surveiller plus fréquemment les paramètres de fonction hépatique chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante ou chez les patients recevant d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Des cas d'hypertension portale non cirrhotique/de maladie vasculaire portosinusoïdale ont été signalés. Les signes cliniques précoces incluent des anomalies des enzymes hépatiques, un ictère léger, une thrombocytopénie et une splénomégalie (voir rubrique 4.8). Le patient doit être informé des symptômes de lésions hépatiques et il doit lui être conseillé de contacter immédiatement son médecin si ces symptômes se produisent. Une cholestase gravidique a été occasionnellement rapportée en association avec un traitement par azathioprine (voir rubrique 4.6). En présence d'une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d'arrêt du traitement/de réduction de la dose). Patients ayant un déficit en TPMT Certains individus ayant un déficit héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine et prédisposés au développement rapide d'une dépression médullaire après l'instauration du traitement par Azathioprine Sandoz. Ce problème pourrait se renforcer en cas d'administration concomitante de médicaments inhibant la TPMT tels que l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Une association éventuelle entre la réduction d'activité de la TPMT et le développement de leucémies et d'une myélodysplasie secondaire a également été rapportée chez des individus recevant de la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en association avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8). Certains laboratoires offrent la possibilité de tester le déficit en TPMT, même s'il n'a pas été démontré que ces tests permettaient d'identifier tous les patients présentant un risque de toxicité sévère. Une surveillance attentive des numérations sanguines reste donc nécessaire. Il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie de l'azathioprine en cas d'association avec d'autres médicaments dont la myélosuppression constitue la toxicité primaire ou secondaire (voir rubrique 4.5, Cytostatiques/myélosuppresseurs). Hypersensibilité Il est important de déconseiller aux patients soupçonnés d'avoir développé une réaction d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine par le passé d'utiliser son promédicament, l'azathioprine, et vice-versa, sauf dans le cas où il a été confirmé, grâce à des tests d'allergie, que le patient est hypersensible au médicament " coupable ", et qu'il ne l'est pas pour l'autre substance. Insuffisance rénale et/ou hépatique Il est conseillé d'être prudent pendant l'administration d'azathioprine chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Il conviendra d'envisager de réduire la dose initiale chez ces patients et de surveiller étroitement la réponse hématologique (voir rubrique 4.2 et rubrique 5.2). Syndrome de Lesch-Nyhan Des données limitées suggèrent que le traitement par Azathioprine Sandoz n'est pas bénéfique chez les patients ayant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch�Nyhan). En raison du métabolisme anormal chez ces patients, il n'est donc pas prudent de leur administrer Azathioprine Sandoz. Mutagénicité La présence d'anomalies chromosomiques a été démontrée tant chez des hommes que chez des femmes traités par Azathioprine Sandoz. Il est difficile d'évaluer le rôle joué par Azathioprine Sandoz dans le développement de ces anomalies. La présence d'anomalies chromosomiques, qui disparaissent au cours du temps, a été démontrée dans les lymphocytes des descendants de patients traités par Azathioprine Sandoz. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune anomalie physique visible n'a été observée chez les descendants de patients traités par Azathioprine Sandoz (voir rubrique 4.6). On a constaté que l'azathioprine et les rayons ultraviolets de grande longueur d'onde exercent un effet clastogène synergique chez les patients traités par azathioprine pour diverses affections. Cancérogénicité Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris de l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d'issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Les patients recevant plusieurs immunosuppresseurs peuvent présenter un risque d'immunosuppression excessive et ce type de traitement doit donc être maintenu au niveau d'efficacité le plus faible possible. Comme c'est généralement le cas pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée et les patients doivent porter des vêtements protecteurs et utiliser un écran solaire à indice de protection élevé. Des cas de lymphome à cellules T hépatosplénique ont été rapportés lorsque l'azathioprine est utilisée seule ou en association avec des agents anti-TNF ou d'autres immunosuppresseurs. Bien que la plupart des cas rapportés soient survenus chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, d'autres cas ont été rapportés en dehors de cette population de patients (voir rubrique 4.8). Syndrome d'activation macrophagique Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement du SAM, suite à l'utilisation de l'azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l'EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM. Troubles du métabolisme et de la nutrition L'administration d'analogues des purines, azathioprine et mercaptopurine, peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique (pellagre). Quelques cas ont été signalés avec l'utilisation d'azathioprine, en particulier chez des patients atteints de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez tout patient présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastroentérite (diarrhée) ou des déficits neurologiques, incluant un déclin cognitif (démence). Un traitement médical adéquat avec supplémentation en niacine/nicotinamide doit être instauré, et une réduction de la dose ou un arrêt de l'azathioprine doit être envisagé. Infection par le virus de la varicelle (voir rubrique 4.8) L'infection par le virus de la varicelle (Herpes zoster, HZ ; varicelle et zona) peut devenir sévère pendant l'administration d'immunosuppresseurs. La prudence est de rigueur, en particulier sur les points suivants : Avant de débuter l'administration d'immunosuppresseurs, le prescripteur doit vérifier si le patient a des antécédents d'infection à HZ. La réalisation d'un test sérologique peut s'avérer utile pour déterminer une exposition antérieure. Les patients n'ayant aucun antécédent d'exposition doivent éviter tout contact avec les personnes atteintes de varicelle ou de zona. Si le patient est exposé à l'HZ, prendre des précautions particulières afin d'éviter que ce patient développe la varicelle ou le zona. Une immunisation passive avec l'immunoglobuline de l'Herpes zoster (IGHZ) peut également être envisagée. Si le patient est infecté par l'HZ, prendre les mesures adéquates, qui peuvent inclure un traitement antiviral et des soins de soutien. Infections Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu'à une réactivation virale. La maladie infectieuse et ses complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament. Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l'hépatite B. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique pour les cas montrant des résultats positifs confirmés aux tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la 6- mercaptopurine pour une LAL. Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15 Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la 6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) Une LMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients recevant de l'azathioprine avec d'autres agents immunosuppresseurs. Suspendre la thérapie immunosuppressive dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d'une LMP et instaurer une évaluation adéquate afin d'établir un diagnostic (voir rubrique 4.8). Hépatite B (voir rubrique 4.8) Les porteurs du virus de l'hépatite B (définis comme présentant l'antigène de surface recombinant du virus de l'hépatite B [AgHBs] pendant plus de six mois), ou les patients chez lesquels une infection par le VHB passée a été documentée, qui reçoivent des immunosuppresseurs, présentent un risque de réactivation de la réplication du VHB, accompagnée d'élévations asymptomatiques de l'ADN du VHB dans le sérum et des taux d'ALAT. Les directives locales peuvent être prises en compte, y compris concernant un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB. Curarisants Des précautions particulières doivent être prises en cas d'administration concomitante d'azathioprine et de curarisants comme l'atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoivent l'azathioprine avant l'intervention chirurgicale. Excipient(s) à effet notoire Lactose : Les patients souffrant de troubles héréditaires rares – comme une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose – ne doivent pas prendre ce médicament.

Immunosuppression

• Adjuvant aux agents immunosuppresseurs
• Prophylaxie du rejet de greffe chez les patients qui reçoivent des transplantations allogènes de rein, de foie, de coeur, de poumon ou de pancréas
• Comme antimétabolite immunosuppresseur
• Dans les formes sévères des maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou dépendants des stéroïdes ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant des doses élevées de stéroïdes
  • Arthrite rhumatoïde active sévère qui ne peut être maintenue sous contrôle par des agents moins toxiques (médicaments antirhumatismaux de fond, DMARD
  • Maladie intestinale inflammatoire sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique
  • Lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite et polymyosit
  • Hépatite active chronique auto-immune polyartérite noueus
  • Anémie hémolytique auto-immun
  • Purpura thrombocytopénique idiopathique réfractaire chroniqu

Ce que contient Azathioprine Sandoz

• La substance active est l'azathioprine.

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'azathioprine.

• Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K25, dioxyde de silice colloïdale, stéarate de magnésium, hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate de macrogol 400, talc. Colorant : dioxyde de titane (E171).

Interactions avec d'autres médicaments

En cas d'administration concomitante d'azathioprine avec des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol, il est essentiel de n'administrer que 25 % de la dose habituelle d'azathioprine, car l'allopurinol diminue la vitesse du catabolisme de l'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :

Arrêtez la prise d'Azathioprine Sandoz et consultez immédiatement un médecin si vous constatez l'un des effets indésirables graves suivants, car vous pouvez nécessiter un traitement médical urgent :

• Réactions allergiques, (il s'agit d'effets indésirables peu fréquents, pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) dont les signes peuvent inclure o fatigue générale, étourdissements, nausées, vomissements, diarrhée ou douleur abdominale o gonflement des paupières, du visage ou des lèvres o rougeur de la peau, nodules cutanés ou éruption cutanée (y compris une vésication, des démangeaisons ou une desquamation de la peau) o douleur dans les muscles ou les articulations o sibilances soudaines, toux ou difficultés respiratoires

Dans des cas sévères, ces réactions peuvent menacer le pronostic vital (cela est rare et peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).

• Eruptions cutanées ou rougeurs, pouvant évoluer en réactions cutanées menaçant le pronostic vital, y compris un rash généralisé accompagné de bulles et d'une desquamation de la peau notamment autour de la bouche, ainsi qu'au niveau du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), une desquamation étendue de la peau (nécrolyse épidermique toxique) (il peut s'agir d'effets indésirables très rares, pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).

• Pneumonite réversible (inflammation de vos poumons qui entraîne de l'essoufflement, de la toux et de la fièvre) (il peut s'agir d'effets indésirables très rares, pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).

• Vous pouvez présenter une éruption cutanée (boutons rouges, roses ou violets douloureux au toucher), en particulier sur les bras, les mains, les doigts, le visage et le cou, qui peuvent également s'accompagner de fièvre (température élevée) (syndrome de Sweet, aussi connu sous le nom de dermatose aiguë fébrile neutrophilique). La fréquence de ces effets indésirables est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

• un certain type de lymphome (lymphome à cellules T hépatosplénique). Vous pourriez développer des saignements de nez, de la fatigue, des sueurs nocturnes significatives, une perte de poids et une fièvre inexpliquée (température élevée) (la fréquence à laquelle ces effets indésirables surviennent est indéterminée – elle ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Si vous remarquez l'un des effets indésirables susmentionnés, arrêtez de prendre Azathioprine Sandoz et consultez immédiatement un médecin.

Autres effets indésirables :

Très fréquent (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10) • faible taux de globules blancs mis en évidence par vos analyses sanguines et pouvant entraîner une infection.

Fréquent (peut toucher 1 personne sur 10) • nausées (envie de vomir).

Peu fréquent (peut toucher 1 personne sur 100) • anémie (faible taux de globules rouges). • cholestase gravidique, qui peut provoquer des démangeaisons intenses, en particulier sur les mains et les pieds. • pancréatite (inflammation du pancréas), ce qui peut causer une douleur intense dans la partie supérieure du ventre.

Rare (peut toucher 1 personne sur 1 000) • Vous pourriez remarquer une perte de cheveux pendant la prise d'Azathioprine Sandoz. La plupart du temps, les cheveux repoussent, même si vous poursuivez la prise d'Azathioprine Sandoz. Si vous êtes inquiet(-ète), consultez votre médecin.

Très rare (peut toucher 1 personne sur 10 000) • problèmes au niveau de l'intestin, entraînant de la diarrhée, une douleur abdominale, une constipation, des nausées ou des vomissements (perforation de l'intestin).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • photosensibilité (sensibilité à la lumière ou à la lumière du soleil). • pellagre (manque de vitamine B3 (niacine)) associée à une éruption cutanée pigmentée, à des diarrhées ou à des pertes de mémoire.

Ne prenez jamais Azathioprine Sandoz :

• si vous êtes allergique à l'azathioprine ou à l'un des autres composants contenus dans cemédicament (mentionnés dans la rubrique contenu de l'emballage et autres informations).
• si vous êtes allergique à la mercaptopurine (un médicament similaire à l'azathioprine, la substance active contenue dans Azathioprine Sandoz).

Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'azathioprine chez la femme enceinte. On a constaté une importante transmission transplacentaire et transamniotique d'azathioprine et de ses métabolites de la mère au fœtus. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Ne pas administrer d'azathioprine aux patientes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes dans un futur proche sans en avoir soigneusement évalué les risques et les bénéfices. Comme c'est le cas avec toute chimiothérapie cytotoxique, il faut conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives adéquates lorsqu'un des deux partenaires est sous azathioprine. Une cholestase gravidique a été occasionnellement rapportée en association avec un traitement par azathioprine. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par azathioprine peuvent minimiser l'impact sur le fœtus. Néanmoins, une évaluation soigneuse des bénéfices pour la mère et de l'impact sur le fœtus doit être réalisée si le diagnostic de cholestase gravidique est confirmé (voir rubrique 4.4). Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes En raison du potentiel génotoxique de l'azathioprine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par l'azathioprine et pendant 6 mois suivant la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement par l'azathioprine et pendant 3 mois suivant la fin du traitement. Mutagénicité Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes d'enfants de patients traités par l'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune anomalie physique manifeste n'a été observée chez les enfants de patients traités par l'azathioprine. On a constaté que l'azathioprine et les rayons ultraviolets de grande longueur d'onde exercent un effet clastogène synergique chez les patients traités par azathioprine pour diverses affections (voir rubrique 4.4). Des cas de naissance prématurée et de faible poids de naissance ont été rapportés après une exposition maternelle à l'azathioprine, particulièrement en cas d'association avec des corticostéroïdes. Des cas d'avortement spontané ont également été rapportés après une exposition maternelle ou paternelle. Une leucopénie et/ou une thrombocytopénie ont été signalées chez un certain nombre de nouveau-nés issus d'une mère ayant pris de l'azathioprine pendant la grossesse. Des précautions supplémentaires lors des contrôles hématologiques sont recommandées au cours de la grossesse. Allaitement On a identifié de la 6-mercaptopurine dans le colostrum et le lait maternel de femmes traitées par l'azathioprine. Les données disponibles ont montré que les taux excrétés dans le lait maternel sont faibles. D'après les données limitées dont on dispose, le risque pour les nouveau-nés/nourrissons est peu probable, mais ne doit pas être exclu pour autant. Il est recommandé aux femmes traitées par l'azathioprine d'éviter d'allaiter, sauf si les bénéfices de l'allaitement ne l'emportent sur les risques potentiels. En cas d'allaitement, dans la mesure où la 6-mercaptopurine est un puissant immunosuppresseur, le nourrisson devra être étroitement surveillé pour que l'on puisse déceler tout signe d'immunosuppression, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'hépatoxicité, de pancréatite ou d'autres symptômes induits par une exposition à la 6-mercaptopurine. Fertilité L'effet spécifique du traitement par l'azathioprine sur la fertilité des humains est inconnu.

Transplantation

• Dose de départ: max. 5 mg/kg/jour
• Traitement d'entretien: 1 - 4 mg/kg/jour

Autres indications

• 1 - 3 mg/kg/jour

Mode d'administration

• Prendre le comprimé avec au moins un verre de liquide
• Prendre au moment des repas pour réduire le risque de nausées